7月7日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》(Cell)在線發(fā)表了上?？萍即髮W(xué)免疫化學(xué)研究所張賀橋與諾貝爾獎(jiǎng)得主羅杰·科恩伯格(Roger Kornberg)團(tuán)隊(duì)的研究成果。該研究首次揭示了非核苷類抑制劑有效抑制麻疹病毒和尼帕病毒RNA聚合酶復(fù)合物活性的分子機(jī)制，為應(yīng)對(duì)這兩種全球性傳染病的抗病毒藥物研發(fā)提供了關(guān)鍵科學(xué)基礎(chǔ)。

　　高傳染性病毒威脅全球健康

　　麻疹病毒傳染性極強(qiáng)，平均一名患者可傳染12-18人，遠(yuǎn)高于新冠病毒奧密克戎變異株(8-10人)和已滅絕的天花病毒(5-7人)。近年來(lái)，全球麻疹病例居高不下：2022至2023年，每年感染人數(shù)超千萬(wàn)，共造成超24萬(wàn)人死亡，多數(shù)為5歲以下兒童。盡管已有疫苗，但研究表明約5%的兩劑疫苗接種者無(wú)法產(chǎn)生有效抗體，麻疹病毒依然是全球健康的重要威脅。

　　尼帕病毒是高致病性病原微生物，可通過(guò)動(dòng)物或人際傳播，感染后可引發(fā)腦炎、肺炎等重癥，致死率達(dá)70%。目前，尼帕病毒無(wú)上市疫苗或治療藥物，防治形勢(shì)嚴(yán)峻。這兩種病毒同屬非節(jié)段負(fù)鏈RNA病毒家族，它們復(fù)制和轉(zhuǎn)錄活動(dòng)的關(guān)鍵酶—RNA聚合酶，是抗病毒藥物的理想靶點(diǎn)。現(xiàn)有非核苷類抑制劑(如ERDRP-0519和AS-136A)能抑制麻疹病毒聚合酶活性，但其作用機(jī)制尚不清楚。

　　抑制劑“鎖住”聚合酶關(guān)鍵開(kāi)關(guān)

　　上科大科研團(tuán)隊(duì)利用單顆粒冷凍電鏡重構(gòu)技術(shù)，解析了麻疹病毒RNA聚合酶復(fù)合物結(jié)構(gòu)(圖1A-C)。結(jié)果顯示，非核苷類抑制劑ERDRP-0519和AS-136A均結(jié)合在RNA聚合酶上一個(gè)名為“GDN環(huán)”的核心功能區(qū)域附近(圖1A-C)。這一結(jié)合引發(fā)GDN環(huán)構(gòu)象發(fā)生改變——從“激活態(tài)”轉(zhuǎn)為“休眠態(tài)”(圖1D)，從而抑制病毒RNA合成、阻斷病毒復(fù)制。

圖1. 非核苷類抑制劑抑制麻疹病毒及尼帕病毒聚合酶的分子機(jī)制。(A) 麻疹病毒L-P復(fù)合物冷凍電鏡重構(gòu)圖;(B) ERDRP-0519結(jié)合麻疹病毒L-P復(fù)合物的分子細(xì)節(jié);(C) AS-136A結(jié)合麻疹病毒L-P復(fù)合物的分子細(xì)節(jié);(D) 非核苷類抑制劑誘導(dǎo)麻疹病毒聚合酶發(fā)生構(gòu)象變化;(E) ERDRP-0519結(jié)合尼帕病毒L-P復(fù)合物分子細(xì)節(jié)

　　“病毒RNA聚合酶就像一臺(tái)精密機(jī)器，非核苷類抑制劑可通過(guò)‘別構(gòu)抑制’的作用機(jī)制讓它卡殼?！泵庖呋瘜W(xué)研究所副研究員張賀橋解釋說(shuō)，“這類似于鎖住齒輪，阻止整個(gè)系統(tǒng)運(yùn)轉(zhuǎn)。”研究還發(fā)現(xiàn)，這種機(jī)制同樣適用于尼帕病毒。團(tuán)隊(duì)通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，尼帕病毒聚合酶“GDN環(huán)”附近的口袋區(qū)域同樣能夠被ERDRP-0519結(jié)合(圖1E)，導(dǎo)致相似的構(gòu)象變化。這一發(fā)現(xiàn)首次揭示兩種病毒聚合酶可被同一非核苷類抑制劑結(jié)合并抑制，為抗病毒藥物研發(fā)拓寬了思路。

　　從實(shí)驗(yàn)室到藥物設(shè)計(jì)的橋梁

　　上科大科研團(tuán)隊(duì)的此項(xiàng)成果不僅解密了非核苷類抑制劑的作用機(jī)制，更提供了一個(gè)可復(fù)制的新藥設(shè)計(jì)模板。新發(fā)現(xiàn)的麻疹病毒和尼帕病毒聚合酶“GDN環(huán)”附近的“口袋”區(qū)域可成為理想藥物結(jié)合位點(diǎn)，可據(jù)此優(yōu)化現(xiàn)有抑制劑或開(kāi)發(fā)新型化合物，以治療麻疹病毒或尼帕病毒引起的感染。

　　上科大特聘教授羅杰·科恩伯格表示：“這一成果將為未來(lái)抗病毒藥物研發(fā)指明方向，下一步有望根據(jù)我們團(tuán)隊(duì)解析的結(jié)構(gòu)針對(duì)麻疹和尼帕病毒設(shè)計(jì)更加安全高效的候選藥物，并推動(dòng)其他抗病毒藥物的研發(fā)，惠及全球公共衛(wèi)生健康。”

　　免疫化學(xué)研究所2024級(jí)博士研究生王逸儒和高級(jí)工程師趙莉霞為論文共同第一作者，張賀橋副研究員和羅杰·科恩伯格教授為共同通訊作者。上?？萍即髮W(xué)是論文第一完成單位。

　　論文標(biāo)題：

　　Structures of the measles virus polymerase complex with non-nucleoside inhibitors and mechanism of inhibition

　　論文鏈接：

　　https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00683-X